A LDU nasceu em 1918, dentro da Universidade Central do Equador ― a mais antiga instituição de educação superior do país, fundada em 1826. No início, o time ganhou o nome de Club Universitario. Em 11 de janeiro de 1930, no entanto, o nome mudaria para Liga Deportiva Universitaria. A partir daquele ano, o clube passou a ter um estatuto legal, aprovado até pelo então presidente do Equador, José María Velasco Ibarra.

Os jogadores, que eram alunos da universidade, terminavam suas aulas e se dirigiam aos campos de El Ejido, onde cavavam buracos na terra para enterrar os arcos que faziam as vezes de gols (e onde, em 1932, seria inaugurado o lendário Estadio El Ejido). Ali eles treinavam todos os dias. Até 1954, quando o clube se tornou profissional, todos os seus presidentes eram ligados à Universidade Central do Equador.

Em fevereiro de 1945, na tentativa de alcançar um lugar na primeira divisão do futebol amador, a LDU enfrentou aquele que se tornaria seu maior rival: a Sociedad Deportiva Aucas. Os times fizeram dois jogos. O vencedor iria para a vaga da primeira divisão. Acontece que os dois jogos terminaram empatados. Aos gritos, pelas ruas de Quito, os torcedores dos dois clubes diziam: “Ambos, ou nenhum”. A histórica passagem marcou o nascimento do chamado “Superclássico de Quito”, o mais tradicional clássico da capital equatoriana.

O primeiro Campeonato Nacional da LDU foi conquistado em 1969. A equipe, que realizou uma campanha impecável naquele ano, era comandada pelo técnico brasileiro José Gomes Nogueira, personagem bastante importante para a profissionalização do clube. Em campo, o clube contava com Francisco Bertocchi, artilheiro do campeonato e grande ídolo da torcida alba.

Nas décadas seguintes, o time venceria muitos outros campeonatos nacionais e internacionais, contando com vários outros técnicos estrangeiros, como os argentinos Edgardo Bauza e Manuel Pellegrini e o uruguaio Jorge Fossati.

Em 2008, a LDU sagrou-se campeã da Copa Libertadores da América, um feito inédito entre os times equatorianos. O clube também seria o primeiro de seu país a ganhar uma Copa Sul-Americana (em 2009) e uma Recopa Sul-Americana (também em 2009).

A primeira equipe da LDU jogava em campos improvisados no centro de Quito, no terreno onde seria erguido o Estádio Municipal El Ejido. Inaugurado em 1932, o mais antigo e tradicional estádio do Equador foi a casa da equipe durante décadas, até ser demolido, em 1966. A LDU também mandou seus jogos no Estádio Universitário, pertencente à Universidade Central do Equador, e no Estádio Olímpico Atahualpa, onde jogou até 1996.

Em 1997, o clube abriu as portas de sua própria casa, o Estádio da Liga Deportiva Universitária, mais conhecido como Casa Blanca. Com capacidade para pouco mais de 55 mil pessoas, o palco testemunhou grandes vitórias da equipe. A primeira delas foi na inauguração do estádio, em 6 de março de 1997, quando os donos da nova casa venceram o brasileiro Atlético Mineiro por 3 a 1.